L’analisi di sopravvivenza è una tecnica statistica che permette di studiare il verificarsi di un certo evento
nel tempo. Il metodo Kaplan-Meier è una metodologia statistica di tipo non parametrico che permette di
stimare la probabilità di sopravvivere a questo evento in determinati momenti di tempo. In questo
articolo scoprirai in pratica quando puoi applicarlo ai tuoi dati e che tipo di ipotesi di ricerca ti può aiutare a
testare.
Indice
Che cosa si intende per analisi di sopravvivenza?
Per analisi di sopravvivenza si intende una metodologia statistica usata per studiare la mortalità negli organismi biologici e i guasti nei sistemi meccanici. Nel settore ingegneristico, è chiamata anche “teoria dell’affidabilità” o “analisi di affidabilità”, mentre in economia o in sociologia è chiamata anche “analisi di durata” o “modello di durata”.
Ma le applicazioni sono potenzialmente infinite: dallo studio del tempo necessario ad un ex-carcerato per commettere un nuovo crimine dopo essere stato scarcerato, al tempo necessario ad un alcolizzato per tornare a bere, al tempo necessario ad un divorziato per risposarsi.
L’analisi di sopravvivenza ci aiuta a rispondere a domande come: quale è la percentuale di una popolazione che sopravviverà dopo un certo tempo? In che modo particolari circostanze o caratteristiche potrebbero aumentare o diminuire le probabilità di sopravvivenza?
Per poter effettuare un’analisi di sopravvivenza, servono quindi due ingredienti fondamentali:
- Evento dicotomico (si/no) che si permette di capire in modo univoco se un certo evento si è o meno verificato
- Misura quantitativa del tempo di sopravvivenza (esprimibile in secondi, minuti, giorni, mesi o anni a seconda del fenomeno analizzato)
Supponiamo di voler capire quanto tempo impiega uno pneumatico nuovo a forarsi: l’evento dicotomico è la foratura (sì/no) e il tempo indica quanto può “sopravvivere” uno pneumatico prima di subire una foratura.
Ad esempio, se chiediamo a mille automobilisti quando hanno montato pneumatici nuovi l’ultima volta (data di inizio del nostro periodo di osservazione) e quando hanno subito la prima foratura (data di fine del periodo di osservazione). La differenza tra questi due tempi rappresenterà il nostro tempo di interesse.
Potremmo quindi utilizzare questi dati per scoprire:
- Dopo quanto tempo in media si verifica una foratura?
- Quale percentuale di penumatici ha subito una foratura dopo un dato numero di giorni?
- Qual è la probabilità che uno pneumatico non si fori nel primo anno di vita?
A cosa serve il metodo di Kaplan Meier?
Come abbiamo già detto, i due ingredienti chiave dell’analisi di sopravvivenza sono l’evento dicotomico e il tempo di sopravvivenza.
Ma perché scomodare metodi di modellizzazione della probabilità di sopravvivenza e non semplicemente calcolare i tempi medi con le statistiche descrittive? Il problema è legato ai cosiddetti “casi censurati”. Alcune delle unità statistiche che stiamo osservando (in questo esempio i pneumatici) potrebbero infatti non sperimentare l’evento (la foratura) prima della fine dello studio (ovvero, la fine del periodo di osservazione).
Le curve di Kaplan–Meier prendono il nome da Edward L. Kaplan e Paul Meier, che introdussero formalmente questo metodo nel 1958 in un articolo deonominato “Nonparametric Estimation from Incomplete Observations”, considerato uno dei lavori fondativi dell’analisi di sopravvivenza moderna.
Negli anni ’40–’50 del Novecento, la ricerca clinica stava infatti iniziando a produrre grandi quantità di dati longitudinali, ma molti studi presentavano osservazioni incomplete (pazienti persi al follow-up), e i metodi tradizionali (medie, percentuali fisse) non erano in grado di gestire la censura.
Kaplan e Meier proposero allora uno stimatore non parametrico della funzione di sopravvivenza, capace di usare tutte le informazioni disponibili, incluse le osservazioni censurate, senza assumere una distribuzione specifica dei tempi di sopravvivenza.
La curva di Kaplan Meier:
- cambia valore solo quando avviene un evento,
- resta costante tra un evento e l’altro,
- non scende in corrispondenza delle osservazioni censurate.
Questo metodo di analisi ha rappresentato un importante avanzamento metodologico perché, permettendo l’uso dei dati censurati, ha consentito anche confronti tra gruppi con follow-up diversi, diventando il riferimento per studi clinici, epidemiologici e ingegneristici. Ancora oggi, è il primo strumento usato nell’analisi di sopravvivenza, ed è la base concettuale per modelli più complessi (es. Cox).
Il vantaggio di utilizzare il metodo di Kaplan Meier, rispetto alle sole statistiche descrittive, è infatti che per ogni momento temporale in cui si hanno dati, stimerà la probabilità di sopravvivere (ovvero di non sperimentare la foratura) oltre quel particolare momento temporale, tenendo conto della presenza di casi censurati.
A rigore statistico, il metodo di Kaplan Meier tiene conto però solo della censura a destra (la più comune) e non gestisce invece la censura a sinistra (quando manca la data di inizio dell’osservazione) e la censura per intervallo. Un’altra situazione in cui le curve di KM non sono appropriate è quando si ha a che fare con rischi competitivi.
Le ipotesi chiave per poter applicare questo metodo sono:
- Censura non informativa: la probabilità di essere censurati deve essere indipendente dal rischio che si verifichi l’evento.
- Indipendenza delle osservazioni: le unità statistiche devono essere tra loro indipendenti
- Evento ben definito e univoco: non permette di studiare eventi ripetuti o ambigui nel tempo.
In pratica, le curve di Kaplan Meier vengono rappresentate graficamente su un diagramma cartesiano. Più eventi si verificano, minore sarà la percentuale di sopravvivenza cumulativa e pertanto più bassa sarà la curva di sopravvivenza sul grafico.
Come si confrontano più gruppi?
Spesso si utilizzano più curve di Kaplan Meier insieme, per capire se e quale differenza nella sopravvivenza c’è tra gruppi diversi. In questo caso, ai due ingredienti base (evento e tempo) se ne aggiunge un terzo: una variabile qualitativa che ci dice a quale gruppo appartengono le diverse unità statistiche.
Ad esempio, è possibile utilizzare il metodo Kaplan-Meier per confrontare le distribuzioni di sopravvivenza (in base alla durata) di modelli diversi di pneumatici per capire quale sarà più affidabile nel lungo periodo.
Per capire se le differenze tra i gruppi sono statisticamente significative, si possono utilizzare dei test statistici che confrontano una differenza pesata tra il numero di eventi osservati e il numero di eventi previsti in ogni momento, ma differiscono tra loro nel modo in cui calcolano questo peso.
Il test più utilizzato è il test dei ranghi logaritmici (log-rank) che pondera equamente la differenza in ogni punto temporale (ovvero, tutti i pesi sono uguali a 1). Questo significa che il log-rank test è la scelta ottimale solo se i rischi sono tra loro proporzionali.
Rispetto agli altri test pone maggiore enfasi sulle differenze in punti temporali successivi piuttosto che precedenti. L’ipotesi nulla di questo test è che non vi sia alcuna differenza nelle distribuzioni di sopravvivenza complessiva tra i gruppi nella popolazione. Se p < 0,05, si ottiene un risultato statisticamente significativo e si può concludere che le distribuzioni di sopravvivenza dei diversi gruppi non sono uguali nella popolazione.
D’altra parte, se p > 0,05, non si ottiene un risultato statisticamente significativo e non si può concludere che le distribuzioni di sopravvivenza siano diverse nella popolazione.
Altri test utilizzabili per il confronto tra curve di sopravvivenza sono quelli di Breslow: (noto anche come test di Wilcoxon generalizzato o test di Gehan, che pondera le differenze in base al numero di soggetti a rischio in ciascun momento) e il test di Tarone-Ware che invece calcola la radice quadrata del numero a rischio.
Questi test sono influenzati in modo diverso da modelli di censura diversi. Il test di Breslow è il più sensibile, seguito dal test di Tarone-Ware e infine dal test dei ranghi logaritmici. Questo potrebbe indicare che potreste avere problemi di censura.
Inoltre, curve che graficamente si incrociano tra loro possono rendere questi test poco informativi.
Tempo di sopravvivenza medio o mediano?
Oltre al grafico con le curve, l’analisi di sopravvivenza permette di ottenere anche il tempo medio e mediano di sopravvivenza.
Il tempo di sopravvivenza mediano è calcolato come il momento in cui la percentuale di sopravvivenza cumulativa è pari o inferiore al 50%. Quando non c’è alcuna unità statistica con una sopravvivenza esattamente al 50%, viene utilizzato il momento temporale della prima osservazione inferiore al 50%.
Il tempo di sopravvivenza medio è calcolato come l’area sotto la curva di sopravvivenza e non come il tempo di sopravvivenza medio osservato, a causa dei problemi dei dati censurati. Tuttavia, in un’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier (e in molti altri tipi di analisi di sopravvivenza), la media ha un’importanza molto inferiore rispetto alla mediana come misura di tendenza centrale.
Altri elementi comunemente riportati in un’analisi di sopravvivenza come metodo di Kaplan Meier sono poi:
- intervalli di confidenza della curva di sopravvivenza (sia graficamente che in tabella), basati sulla formula di Greenwood per la varianza.
Inoltre, Kaplan Meier è una metodologia puramente descrittiva che non permette di aggiustare le stime per covariate. Se ci sono quindi altre variabili confondenti o fattori di rischio/protettivi in gioco, allora la naturale prosecuzione di questa tipologia di analisi è un modello di regressione di Cox, che stima gli hazard ratio.
Anche se nel linguaggio quotidiano a volte questi termini vengono confusi tra loro, in statistica la funzione di sopravvivenza e la funzione di rischio sono infatti due concetti diversi in quanto rischio (hazard) e probabilità sono concetti diversi.
