Il protocollo di ricerca

Il protocollo di ricerca è il documento chiave che definisce ogni aspetto di uno studio clinico, dall’obiettivo alla metodologia, fino alla gestione dei dati. Serve non solo per ottenere le approvazioni necessarie, come quella del Comitato Etico, ma anche come guida operativa per tutti coloro che partecipano allo studio.

 

In questo articolo esploreremo le diverse sezioni di un protocollo e l’importanza di una sua stesura accurata per garantire la qualità e la trasparenza della ricerca.

Che cos’è un protocollo di ricerca?

Per protocollo di ricerca, detto anche Piano di indagine clinica (Clinical Investigation Plan – CIP), si intende un documento scritto nel quale sono specificati tutti i dettagli dello studio di ricerca che si vuole intraprendere.

A cosa serve?

Il protocollo di ricerca ha principalmente due funzioni:

• rappresenta una proposta di studio necessaria per diverse approvazioni e autorizzazioni, in primis quella del Comitato Etico competente
• rappresenta una guida operativa dettagliata per la sua conduzione per coloro che sono coinvolti nelle diverse fasi dello studio

Inoltre, la stesura del report finale dello studio e del manoscritto seguono in buona parte la stessa scaletta. Al termine dello studio andranno solo più aggiunti i risultati, la discussione, le conclusioni e riferimenti bibliografici aggiuntivi.

Quanto andare nel dettaglio?

Il dettaglio varia a seconda della tipologia di studio che, nel caso di un trial clinico prevede una quantità maggiore di informazioni. L’esplicazione di tali informazioni nel manoscritto va ad incidere notevolmente sul giudizio concernente la qualità dello studio nell’ambito delle revisioni sistematiche in quanto la realizzazione di queste ultime prevede l’utilizzo di determinati modelli, come ad esempio il PRISMA statement, che tengono conto dell’accuratezza dell’approccio metodologico.

Struttura protocollo di ricerca

Un protocollo generico, specificando anche le informazioni che vengono richieste esclusivamente nel caso di un trial clinico, presenta questa struttura:

COPERTINA

La copertina di un protocollo di ricerca contiene:

• • La descrizione del disegno dello studio e subito a seguire il titolo dello studio e l’acronimo che normalmente viene assegnato ad ogni studio (esempio: Studio interventistico, multicentrico – La sicurezza del prodotto X in paziente con demenza avanzata – sicDEAV)
  • Data e versione del protocollo che vanno indicate anche nella nota a piè pagina
  • Fonti e tipologie di finanziamento (ricerca corrente, finalizzata, finanziata dallo sponsor…)
  • Ruoli e responsabilità di coloro che hanno partecipato alla definizione del protocollo (nomi, affiliazioni, ruoli, contatti), di chi parteciperà allo studio, dello sponsor, di coloro che si occuperanno della supervisione e del coordinamento delle varie fasi dello studio
  • I dati del principal investigator

SOMMARIO/INDICE

Per permettere di orientarsi più facilmente tra le diverse sezioni del protocollo.

SINOSSI

E’ il riassunto del progetto, normalmente in forma di una tabella che contiene tutte le informazioni rilevanti concernenti gli obiettivi, la metodologia e l’analisi dei dati.

INTRODUZIONE

• • Background e razionale: lo stato dell’arte delle evidenze scientifiche definito a seguito della ricerca bibliografica (background), i limiti delle evidenze disponibili e/o problemi riscontrati nella prassi clinica che hanno portato a formulare il quesito di ricerca e che giustificano l’avvio di uno nuovo studio (razionale)
  • Obiettivo/i dello studio: Obiettivo primario ed eventuali obiettivi secondari

METODI

• • Disegno dello studio: descrittivo, retrospettivo, trial clinico,..
  • Setting: struttura (ospedale, domicilio, ambulatorio), città, Paese
  • Criteri di eleggibilità ovvero di inclusione ed esclusione dei partecipanti e di ritiro dallo studio
  • (nel caso di uno studio interventistico) Descrizione degli Interventi con tutte le specifiche riguardo alla tipologia di prodotto/dispositivo/procedura, modalità e tempistiche di somministrazione, packaging, criteri per la sospensione o modifica degli interventi, modalità attraverso le quali si garantirà e monitorerà l’aderenza, comportamenti/trattamenti non permessi durante l’intervento, soggetti responsabili della somministrazione. Nel caso di un trial clinico occorre fornire la descrizione anche per il controllo (es. prodotto X, in bustina senza etichetta, dose 2 bustine/gg ogni 12 ore vs. placebo, prodotto Y, in bustina senza etichetta, dose 2 bustine/gg ogni 12 ore).
  • Outcome ovvero le misure qualitative o quantitative dell’esito dalle quali si ricaverà la risposta alla/e domanda/e (obiettivi) di ricerca (es. mortalità, ricoveri, questionario qualità della vita…) e le tempistiche e metrica di misurazioni.
  • Durata dello studio specificando la durata complessiva e la durata delle singole fasi (arruolamento, somministrazione prodotto, visita iniziale, visite di follow up, inserimento ed elaborazione dati etc.). E’ consigliabile l’utilizzo di in una flow chart o del diagramma di Gant (timeline).
  • Dimensione del campione (quando è necessario definirla) specificando la tipologia dei dati sui quali si è basata la valutazione statistica e i test statistici utilizzati.
  • Reclutamento ovvero i metodi, i luoghi e i responsabili che inviteranno i soggetti a partecipare nello studio, effettuare lo screening (il rispetto dei criteri di inclusione ed esclusione) affinché si raggiunga la dimensione del campione definita precedentemente. Negli studi osservazionali retrospettivi, occorre specificare invece il periodo in cui è avvenuto l’intervento o in cui, più semplicemente, un fenomeno sia stato osservato.
  • (nel caso di un trial clinico) Allocazione casuale ovvero i metodi di generazione della sequenza di allocazione, metodi di implementazione di allocazione e individuazione dei soggetti responsabili per l’arruolamento e l’assegnazione agli interventi.
  • (nel caso di un trial clinico) Blinding ovvero la definizione dei soggetti che saranno in cieco dopo l’assegnazione degli interventi.

RACCOLTA, GESTIONE E ANALISI DEI DATI

• Raccolta dati ovvero definizione dei tempi, della tipologia di misurazioni e degli strumenti che si prevede di utilizzare nelle diverse fasi progettuali per misurare gli outcome. Ad es. al momento di reclutamento il medico del Pronto soccorso raccoglierà i dati demografici e compilerà il test di screening MUST; gli esami ematici – emocromo, PCR e albumina – saranno valutati il primo giorno dell’intervento (assunzione del prodotto X) a 6 e 12 mesi attraverso il prelievo a domicilio che effettueranno i membri dell’equipe territoriale, la qualità della vita sarà valutata attraverso il questionario X, validato in Italiano all’arruolamento e al termine del periodo di somministrazione, etc.
• Verifica dell’aderenza ovvero definizione dei metodi da utilizzare per monitorare e incentivare l’aderenza nonché il limite minimo indispensabile di aderenza ai fini della validità del progetto (es. il ricercatore della struttura X, contatterà quotidianamente i pazienti via telefono, per verificare l’aderenza alla terapia. Ai fini dello studio è necessario che il paziente abbia assunto non meno del 90% della terapia).
• Gestione dei dati ovvero metodi di inserimento e le responsabilità relative all’inserimento, gestione e sicurezza dei dati, i gestionali e le banche dati che saranno utilizzati ai fini del progetto, eventuali procedimenti previsti per evitare errori (es. il soggetto X che sarà responsabile della conduzione delle interviste, si occuperà dell’inserimento dei dati nel Case Report Form cartaceo e il successivo inserimento sul gestionale X. Già in questa parte possono essere inserite le informazioni riguardo alla garanzia della privacy ed anonimato (codifica dei pazienti, utilizzo dei dati aggregati e non del singolo paziente), la firma del consenso al trattamento dei dati, consenso informato (unitamente alle indicazioni riguardo al responsabile della raccolta di firme) e simili.
• Metodi statistici ovvero i metodi statistici e i programmi che saranno utilizzati per analizzare i dati raccolti e valutare gli outcome.

ALTRE INFORMAZIONI

• Rischi: eventuali rischi dello studio devono essere specificati fornendo anche le indicazioni per la loro gestione (es. l’assunzione del prodotto X ha un rischio minimo nel paziente cardiopatico che potrebbe manifestare le reazioni allergiche. Nel caso delle reazioni allergiche contattare il numero fornito in allegato X).
• Trasferibilità dei risultati e i benefici (es. il presente studio colma la lacuna XY e i suoi risultati sono utili alla gestione più sicura del paziente anziano nelle strutture residenziali)
• Gli studi interventistici in genere richiedono di specificare anche la copertura assicurativa della struttura responsabile dello studio
• Quando a tal fine non sono stati predisposti specifici moduli, occorre specificare i costi dello studio (personale, la strumentazione, gli esami…) e i metodi di copertura di tale costi (risorse, sponsor commerciale, fondi UE, ministeriali, etc.).

BIBLIOGRAFIA

ALLEGATI

Al protocollo bisogna aggiungere una serie di allegati come:

• il consenso informato
• i CV dei membri del team di ricerca
• i Case report form
• i questionari o altro materiale da compilare per la misurazione degli outcome
• le istruzioni riguardo alla gestione dei rischi
• i contatti per vari possibili dubbi e problematiche legate alla partecipazione al progetto
• qualora opportuno, un foglio per informare il medico di medicina generale riguardo la partecipazione del suo paziente ad uno studio
• le informazioni concernenti i prodotti/terapie/dipositivi/processi
• la polizza assicurativa
• altra eventuale documentazione richiesta dal Comitato Etico

Se il Comitato Etico ha già approvato il progetto, e ciò difficilmente avviene in prima seduta, occorre aggiungere al documento anche il numero del protocollo relativo all’approvazione. Se si tratta di un trial clinico approvato e registrato, dovrai poi aggiungere anche il codice identificativo e il nome del registro (EU Clinical Trials Register, ClinicalTrialsgov, etc.).

Protocollo di ricerca: e adesso?

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Articolo redatto con il contributo di Nikolina Jukic Peladic